Лекция № 15. Биологически активные гетероциклические соединения

Гетероциклическими называют соединения, молекулы которых содержат циклы, включающие наряду с атомами углерода один или несколько гетероатомов. Гетероциклы – самый многочисленный класс органических соединений, включающий около 2/3 всех известных природных и синтетических органических веществ. К гетероциклам относятся многие алкалоиды, витамины, природные пигменты. Они являются структурными фрагментами молекул нуклеиновых кислот и белков. Более 60% наиболее известных и широко употребляемых лекарственных препаратов являются гетероциклическими соединениями.

1. Классификация

Гетероциклы классифицируют по следующим основным признакам:

• по природе и числу гетероатомов;
• по размеру цикла;
• по степени ненасыщенности.

Наибольшее распространение в природе имеют пяти- и шестичленные гетероциклы, содержащие в качестве гетероатомов азот, а также кислород и серу.

По степени ненасыщенности различают насыщенные, ненасыщенные и ароматические гетероциклы. Гетероциклы неароматического характера по своим свойствам сходны с соответствующими ациклическими соединениями (аминами, амидами, простыми и сложными эфирами и т.д.). 5- и 6-членные гетероциклы, замкнутая сопряженная система которых включает (4n + 2) электрона, обладают ароматическим характером (см. лек. №2). Такие соединения по свойствам родственны бензолу и относятся к ароматическим гетероциклическим соединениям. Для них, как и для бензоидных систем, наиболее характерны реакции замещения. При этом гетероатом выполняет роль “внутренней” функции, определяющей скорость и направление реакций замещения.

Именно ароматические гетероциклические соединения широко распространены в природе. Далее будут рассмотрены азотсодержащие ароматические гетероциклы.

2. Пятичленные азотсодержащие гетероциклы с одним гетероатомом

Пиррол

Пиррол – 5-членный ароматический гетероцикл с одним атомом азота.

Ароматическая система пиррола включает 6 p -электронов: четыре p -электрона от двойных связей и два – от гетероатома.

Атом азота с неподеленной парой электронов действует как донор, повышая электронную плотность на атомах углерода цикла. Поэтому пиррол относят к p -избыточным гетероциклам.

Химические свойства

Химические свойства пиррола определяются наличием ароматической системы и полярной связи N-H.

Кислотно-основные свойства

Неподеленная пара электронов азота является частью ароматического секстета электронов, поэтому пиррол практически лишен основных свойств ( ). Сила пиррола как основания не может быть точно определена, так как он является ацидофобным соединением и полимеризуется под действием кислот.

В то же время, наличие полярной связи N-H обуславливает слабые кислотные свойства пиррола (pK a=16,5).

Реакции электрофильного замещения

Пиррол, как p -избыточный гетероцикл, легко вступает в реакции электрофильного замещения. Активность пиррола по отношению к электрофилам выше, чем у бензола, и близка к активности анилина и фенола. Электрофильное замещение направляется преимущественно в положение 2. Из-за ацидофобности пиррола S E -реакции проводятся в отсутствии кислот.

Биологически активные производные пиррола.

Тетрапиррольные соединения содержат ароматический макроцикл порфин, включающий четыре пиррольных кольца.

Замещенные порфины называют порфиринами. В виде комплексов с металлами порфирины и частично гидрированные порфирины входят в состав важных природных соединений – гема (простетической группы гемоглобина – содержащегося в эритроцитах основного белка дыхательного цикла, переносчика кислорода от органов дыхания к тканям), зеленого пигмента растений хлорофилла, витамина В12.

Индол

Индол – ароматическое гетероциклическое соединение, содержащее конденсированные бензольный и пиррольный циклы.

Химические свойства

Химические свойства индола аналогичны свойствам пиррола. Он практически не обладает основными свойствами, ацидофобен, является слабой NH-кислотой. Активно вступает в реакции электрофильного замещения, при этом заместитель вступает в положение 3 пиррольного кольца.

Биологически активные производные индола.

Триптофан – незаменимая (не синтезируется в организме человека) аминокислота, входящая в состав животных и растительных белков.

Серотонин – биогенный амин, продукт метаболизма триптофана. Обладает высокой биологической активностью, является нейромедиатором головного мозга.

Триптамин – токсичный биогенный амин, продукт декарбоксилирования триптофана.

Индольные алкалоиды. Алкалоиды – гетероциклические азотсодержащие основания растительного происхождения, обладающие ярко выраженным физиологическим действием. Индольное кольцо входит в состав многих алкалоидов – резерпина (содержится в растениях рода раувольфия; используется как успокаивающее и понижающее кровяное давление средство), стрихнина (содержится в семенах растения чилибухи; используется как тонизирующее средство), лизергиновой кислоты (алкалоид спорыньи; диэтиламид лизергиновой кислоты — ЛСД — сильное галлюциногенное средство).

3. Шестичленные азотсодержащие гетероциклы с одним гетероатомами.

Пиридин

Пиридин – 6-членный ароматический гетероцикл с одним атомом азота.

Ароматическая система пиридина включает 6 p -электронов и подобна ароматической системе бензола: каждый атом цикла подает в ароматический секстет один р-электрон. Неподеленная пара электронов азота в силу своей пространственной ориентации в сопряжении не участвует

Атом азота действует как акцептор, понижая электронную плотность на атомах углерода цикла. Поэтому пиридин относят к p -дефицитным гетероциклам.

Химические свойства

Химические свойства пиридина определяются наличием ароматической системы и основного атома азота.

Основные и нуклеофильные свойства.

Пиридин проявляет слабые основные свойства ( =5,23) за счет неподеленной пары электронов азота и с кислотами образует соли пиридиния.

Атом азота пиридина проявляет также нуклеофильные свойства и алкилируется алкилгалогенидами с образованием солей алкилпиридиния.

Соли алкилпиридиния легко взаимодействуют с нуклеофильными реагентами, в том числе с комплексными гидридами металлов (NaBH 4 ), с образованием продуктов присоединения. Подобные процессы лежат в основе механизма действия кофермента НАД + (см. лек. № 19).

Реакции электрофильного замещения

Реакции электрофильного замещения для пиридина идут с большим трудом, что обусловлено p -дефицитностью ядра и способностью атома азота образовывать соли с протонными кислотами и комплексы с кислотами Льюиса, что еще больше уменьшает нуклеофильность ядра. По способности к электрофильному замещению пиридин напоминает нитробензол. Атака электрофилами идет по положению 3.

Реакции нуклеофильного замещения

Наиболее характерными для пиридина являются реакции нуклеофильного замещения, которые идут по положениям 2 и 4. Примерами таких реакций является взаимодействие пиридина с амидом натрия (реакция Чичибабаина) и со щелочами.

Окисление и восстановление

Цикл пиридина устойчив к действию окислителей. Алкилпиридины окисляются с образованием пиридинкарбоновых кислот.

Пиридин гидрируется в жестких условиях с образованием насыщенного гетероцикла – пиперидина.

Соли алкилпиридиния легко восстанавливаются комплесными гидридами металлов (см. выше).

Биологически активные производные пиридина.

Никотиновая кислота (см. выше) и ее амид — никотинамид — две формы витамина РР. Никотинамид является составной частью ферментативных систем, ответственных за окислительно-восстановительные процессы в организме. Диэтиламид никотиновой кислоты – кордиамин – эффективный стимулятор центральной нервной системы.

Пиридоксин и пиридоксаль – различные формы витамина В 6 , предшественники кофермента пиридоксальфосфата, участвующего в процессах синтеза аминокислот из кетокислот путем трансаминирования (см. лек. №16).

Никотинамиадениндинуклеотид – кофермент, участвующий в процессах окисления и восстановления, связанных с переносом гидрид-аниона (см. лек. №19).

Пиридиновые алкалоиды. Ядро пиридина и пиперидина входит в состав многих алкалоидов – никотина и анабазина (алкалоиды, содержащиеся в листьях табака; чрезвычайно токсичны, используются как инсектициды), атропина (содержится в растениях семейства пасленовых; высокотоксичен; применяется в медицине как средство, вызывающие расширение зрачка), кокаина (содержится в листьях коки; стимулирует и возбуждает нервную систему, известен как одно из первых местноанестезирующих и наркотических средств).

Хинолин и изохинолин

Хинолин и изохинолин – ароматические гетероциклические соединения, содержащие конденсированные бензольный и пиридиниевый циклы.

Химические свойства

Химические свойства хинолина и изохинолина аналогичны свойствам пиридина. Они обладают основными и нуклеофильными свойствами и образуют соли при протонировании сильными кислотами и при алкилировании алкилгалогенидами. Реакции электрофильного замещения протекают по наименее электронодефицитному бензольному кольцу и направляются в хинолине в положения 6 и 8. Нуклеофильные реагенты атакуют пиридиниевый цикл хинолина в положение 2.

При каталитическом гидрировании хинолина в первую очередь затрагивается пиридиниевый цикл. При окислении разрушается бензольный цикл и образуется 2,3- пиридиндикарбоновая кислота.

Биологически активные производные хинолина и изохинолина.

8-Гидроксихинолин и его производные – 8-гидрокси-5-нитрохинолин (5-НОК) и 8-гидрокси-7-иод-5-хлорхинолин (энтеросептол) – обладают сильным бактерицидным действием и используются как противовоспалительные и антисептические средства.

Действие этих препаратов основано на образование прочных хелатных комплексов с ионами металлов. Таким образом происходит связывание микроэлементов, необходимых для жизнедеятельности бактерий.

Хинин — алкалоид коры хинного дерева, эффективное противомалярийное средство.

Алкалоиды опия: морфин — сильнейшее болеутоляющее средство, наркотик; папаверин — спазмолитическе и сосудорасширяющее средство.

4. Пяти- и шестичленные гетероциклы с двумя атомами азота.

Имидазол. Пиразол.

Имидазол и пиразол – 5-членные ароматические гетероциклы, содержащие два атома азота.

Ароматические системы имидазола и пиразола включают по 6 p -электронов. При этом один из атомов азота цикла подает в ароматическую систему один р-электрон (пиридиниевый атом азота), другой атом азота – неподеленную пару электронов (пиррольный атом азота).

Имидазол и пиразол содержат в молекуле кислотный центр (связь N-H) и основный центр (пиридиниевый атом азота) и являются амфотерными соединениями. При этом основные свойства преобладают над кислотными.

В результате присутствия в молекуле одновременно кислотного и основного центров имидазол и пиразол ассоциированы за счет образования межмолекулярных водородных связей.

Следствием такой ассоциации являются высокие температуры кипения и быстрый водородный межмолекулярный обмен между пиррольным и пиридиниевым атомами азота, который в случае замещенных гетероциклов приводит к существованию таутомеров.

Таутомерные формы быстро превращаются друг в друга и не могут быть выделены в индивидуальном состоянии.

Особый вид таутомерии характерен для 5-гидроксипиразолов (пиразолонов-5). В растворе они существуют в виде равновесной смеси гидроки-(I) и оксо-(II,III) таутомерных форм.

В кристаллическом состоянии наиболее устойчива форма II.

Биологически активные производные имидазола и пиразола.

Гистидин — a -аминокислота, входящая в состав многих белков, в том числе гемоглобина; в составе ферментов осуществляет кислотный и основной катализ за счет амфотерных свойств имидазольного цикла.

Гистамин – биогенный амин, продукт декарбоксилирования гистидина; обеспечивает аллергические реакции организма.

Производные пиразолона-5 — антипирин, амидопирин, анальгин – ненаркотические анальгетики, жаропонижающие и противовоспалительные средства.

Пиримидин

Пиримидин – 6-членный ароматический гетероцикл с двумя атомами азота.

Ароматическая система пиримидина включает 6 p -электронов и подобна ароматической системе пиридина: каждый атом цикла, в том числе и оба атома азота, подают в ароматический секстет один р-электрон.

Химические свойства пиримидина подобны свойствам пиридина. Пиримидин является более слабым основанием, чем пиридин, за счет электроноакцепторного влияния второго атома азота ( =1,3). Снижение, по сравнению с пиридином, электронной плотности на атомах углерода кольца приводит к инертности пиримидина по отношению к электрофильным реагентам и окислителям. Реакции нуклеофильного замещении и восстановления в ядре пиримидина, напротив, протекают легче, чем в пиридине.

Биологически активные производные пиримидина.

Важную биологическую роль играют гидрокси- и аминопроизводные пиримидина.

Урацил, тимин и цитозин – нуклеиновые основания; входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов, нуклеиновых кислот. Существуют в таутомерных оксо- и гидроксиформах, переходы между которыми осуществляются за счет миграции протона между кислородом и азотом кольца.

Наиболее стабильными являются оксо-форма для цитозина и диоксо-формы для урацила и тимина.

Оксо-формы нуклеиновых оснований образуют прочные межмолекулярные водородные связи.

Ассоциация такого типа играет важную роль в формировании структуры ДНК.

Барбитуровая кислота и ее производные – барбитураты (веронал, люминал) – снотворные и противосудорожные средства.

Тиамин (витамин В1 ) содержит два гетероцикла – пиримидин и тиазол.

Тиамин является предшественником кофермента кокарбоксилазы, принимающего участие в декарбоксилировании a -кетокислот и синтезе кофермента А.

Пурин

Пурин – ароматическое гетероциклическое соединение, содержащее конденсированные пиримидиновый и имидазольный циклы.

Пурин, подобно имидазолу, существует в виде двух таутомерных форм. Более стабильной является форма с атомом водорода в положении 7 .

Пурин является амфотерным соединением и образует соли с сильными кислотами (по атому азота имидазольного цикла) и щелочными металлами (по NH-группе). При действии алкилирующих реагентов (метилиодид, диметилсульфат) дает 9-N-алкилпроизводные. Реакции замещения у атомов углерода ароматического кольца характерны только для замещенных пуринов.

Биологически активные производные пурина.

Важную биологическую роль играют гидрокси- и аминопроизводные пурина.

Аденин и гуанин — нуклеиновые основания; входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов, в том числе нуклеотидных коферментов, нуклеиновых кислот.

Для аденина известны две таутомерные формы, являющиеся результатом миграции протона между атомами азота имидазольного цикла. У гуанина, кроме того, существуют таутомерные гидрокси- и оксоформы.

Стабильными таутомерными формами гуанина являются оксо-формы.

Гидроксипурины – гипоксантин, ксантин, мочевая кислота – продукты метаболизма пуриновых оснований.

Для них, как и для гуанина, характерны таутомерные превращения между гидрокси- и оксо-формами. Наиболее стабильными являются оксо-формы.

Мочевая кислота – конечный продукт метаболизма пуриновых соединений в организме. Она выделяется с мочой. Соли мочевой кислоты – ураты – откладываются в суставах при подагре, а также в виде почечных камней.

In vitro аденин и гуанин могут быть превращены соответственно в гипоксантин и ксантин дезаминированием под действием азотистой кислоты.

Такие превращения пуриновых оснований в составе нуклеиновых кислот приводят к мутациям.

Пуриновые алкалоиды – кофеин, теофиллин, теобромин – метилированные по азоту производные ксантина; содержатся в чае, кофе, какао-бобах.

Кофеин – эффективное средство, возбуждающее центральную нервную систему и стимулирующее работу сердца. Теофиллин и теобромин менее эффективны, однако обладают сильными мочегонными свойствами.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎